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最早向全球公开新冠基因序列的专家:病毒或早已感染人类

(原标题:最早向全球公开新冠基因序列的专家:病毒或早已感染人类)

  摘要:文章指出,目前不能排除新冠病毒在被正视前,早已出现在人群中,其可能在人群隐性传播期间逐渐获得关键突变,并完全适应人类;认识新冠病毒或有助于人们应对未来相似的危机;未来会出现更多冠状病毒,要加强对蝙蝠以外动物冠状病毒的监测。

最早向全球公开新冠基因序列的专家:病毒或早已感染人类-第1张图片

▲图/记者 丁刚

  新冠肺炎在全球已呈燎原之势,但关于其起源和出现,目前仍然迷雾重重。在最新一期《细胞》杂志上,一篇评论概述了新冠病毒的基因组数据,并讨论了其出现、传播及未来进化的可能。该文章指出,冠状病毒具有跨越物种、适应新宿主的能力,认识新冠病毒或有助于人们应对未来相似的危机。

  评论作者为上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心兼职教授张永振及澳大利亚悉尼大学生命与环境科学学院、医学科学院教授爱德华·福尔摩斯(Edward Holmes),二人所在团队曾率先向全球公开新冠病毒全基因序列。

  据《细胞》评论所述,2019年12月26日,武汉中心医院曾收治一名起病6天的患者,当时患者有发热、咳嗽、疼痛、胸部紧迫感等症状。1月5日,该患者样本所含病毒的全基因序列结果测出,该结果被立即上报,同时上传至NCBI GenBank数据库。该数据库是由美国国立生物技术信息中心(NCBI)建立并维护的公共综合性序列数据库,研究者可以从中查找已知的基因序列进行分析。

  做出上述结果的是张永振兼职的上海公共卫生临床中心P3实验室(生物安全三级实验室),爱德华也是复旦大学兼职教授,主要研究传染病进化和产生,尤其在RNA病毒跨越物种障碍传播到人类或其他动物的机制研究方面颇有建树,研究过的病原体包括禽流感、登革热、HIV、丙肝等传染病病毒。

  这是GenBank数据库中第一个新冠病毒全基因组序列,为保证准确,后续还进行过修正。1月11日,该序列被披露在Virological网站上。随后,中国疾控中心获得的序列也发布在全球流感基因公共数据库GISAID上。目前全球公开的新冠病毒序列大约有200个。

为何传染性更强?

  基因序列透露了新冠病毒的部分特性。文章称,通过最早的基因组序列数据,研究人员发现,新冠病毒是β-冠状病毒属成员,属于其中一个亚属Sarbecovirus属。初步分析显示,新冠病毒与SARS病毒在核苷酸水平上相似度为79%。

  与SARS病毒相似的是,新冠病毒也可利用人类细胞表面ACE2受体作为入侵的识别受体,但两种病毒在S蛋白核苷酸序列的相似度仅有72%。S蛋白是与宿主细胞受体相互作用的关键的表面糖蛋白。

  与SARS和MERS等冠状病毒引起的呼吸道传染病相比,新冠肺炎传染性明显较强,基因组序列或也可解释部分原因。“在SARS和MERS病毒中,病例增长相对缓慢,MERS病毒可能从未真正适应人际传播:大多数病例都来自于阿拉伯半岛的骆驼传人,只有零星分散的人传人。相比之下,新冠病毒的本土和全球传播势头令人惊讶。”文章写道。

  新冠病毒与一种蝙蝠身上的SARS类冠状病毒相似度最高。2013年,有研究者从一种云南省中华菊头蝠中发现SARS类冠状病毒,并命名为RaTG13,其在核苷酸序列水平上与新冠病毒相似性约为96%。

  但新冠病毒在S蛋白的S1和S2蛋白亚基连接处有一个新的蛋白酶切割位点序列,研究人员认为这一插入会增加病毒传染性,而这种插入特点在其他相关β属冠状病毒中尚未发现。

  文章提出,更重要的是,2019年,云南省中华菊头蝠中发现了另一种被命名为RmYN02的病毒,其在S1和S2连接处也有类似插入,尽管其与新冠病毒的插入序列不完全相同,但其揭示了类似插入可以自然发生,新冠病毒起源于蝙蝠和其他野生动物中存在病毒间的多重自然重组。(详见“研究:酶切位点插入事件非独有 新冠病毒源于自然重组”)

穿山甲是中间宿主吗?

  由于与蝙蝠基因序列关系最密切,目前认为,新冠病毒最有可能的来源也是蝙蝠。近年来,在蝙蝠体内发现多种冠状病毒,如前文所述的RaTG13和RmYN02,蝙蝠无疑是多种冠状病毒最有可能的携带者和宿主。

  但文章指出,湖北省很少发现蝙蝠冠状病毒,且湖北蝙蝠所现冠状病毒均与新冠病毒在进化树上相距甚远。此次与新冠病毒基因组相似度最高的蝙蝠冠状病毒来自距离武汉1500多公里的云南省,因此蝙蝠在新冠病毒起源进化中的作用尚未明确。

  此外,尽管新冠病毒与中华菊头蝠身上的RaTG13核苷酸序列相似度达到96%,但这看起来不大的差异可能需要超过20年的序列进化。文章因此提出,也许需要采集更广泛的样本,才能发现与新冠病毒亲缘关系更近的其他蝙蝠病毒。

  但一个关键的问题是,这些蝙蝠病毒或来自其他动物的病毒是否包含“受体结合结构域”(RBD)的关键基因突变,以及是否插入与新冠病毒中相同的蛋白酶切割位点序列。RBD是指病毒表面蛋白用来与受体结合的部分,病毒通过它去和人体内细胞上的受体结合。

  另一个还需明确的问题是,新冠病毒如何从蝙蝠到人,又为何在湖北最先暴发?SARS和MERS病毒的中间宿主目前已经明确,但此次文章指出,要发现新冠病毒的中间宿主,更广泛的样本采集仍是必要的。

  3月26日,香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任以及流感研究中心主任管轶和广西医科大学胡艳玲团队在《自然》杂志发文称,他们对广西和广东反走私行动中查获的多个穿山甲样本进行检测,在穿山甲样本中发现了冠状病毒,属于此次新冠病毒的两个亚型,其中一个RBD与新冠病毒相似度达97.4%。

  研究称,穿山甲冠状病毒的多个谱系及其与新冠病毒的相似性表明,穿山甲应被视为新冠病毒出现的可能宿主。但令研究团队不解的是,穿山甲是独居动物,且在多地被列为濒危物种,种群数量相对较小,研究团队认为,不能排除一种可能性,就是穿山甲独立于蝙蝠或其他动物宿主,而获得了与新冠病毒有关的病毒。(详见“《自然》发表管轶团队研究 称穿山甲应为新冠可能宿主”)

  此次发表在《细胞》杂志上的评论文章则指出,穿山甲能够携带与新冠病毒相关的病毒,或许有其他哺乳动物也存在大量β-冠状病毒,但至今尚未调查研究。此外,也不能排除该病毒在人群中的隐性传播期间逐渐获得关键突变,并完全适应人类的可能。

  “一种可能的情况是,新冠病毒在被正视前,早已出现在人群中,但当时的感染者可能是无症状感染,病毒并未被检测到。零星的肺炎病例在用于监测和病原鉴定的标准系统中也未被察觉。”文章指出,尽管那些早期案例可能永远不会被发现了,但回顾性血清学研究或宏基因组研究或可有助于探寻这种假设是否正确,而这种探寻所需时间漫长。

毒力会因变异增强吗?

  随着疫情进展,越来越多的新冠病毒基因组被测序发现,该病毒基因多样性不断增加。文章称,尽管不断累积的遗传多样性可能意味着现在可以确立不同的新冠病毒系统发生簇,但仅通过基因组比较,仍然很难确定新冠病毒在全球传播时,其表型上发生的关键突变是否已经稳定。

  新冠病毒是一种RNA病毒,比较容易发生突变,新冠病毒是否有愈发适应人群,或致死性上升的可能?文章综述称,到目前为止,尚无证据表明新冠病毒变异能力会导致表型出现根本性变化,比如其传播能力或毒力改变,不过,监测发现的任何变化对病毒研究都十分重要。

  文章推断,新冠肺炎病例数及病死率出现的任何下降更有可能与人群免疫力提高有关,而不是由于病毒变异。

  此前有研究者认为,更多的基因突变或有助于追查新冠病毒的传播规律,但此次文章指出,随着新冠疫情在全球暴发,接受过测序的病毒样本所占比例会越来越小,追踪人际传播链的困难也会不断提升。

未来会出现更多冠状病毒

  文章总结道,新冠病毒很可能成为人类第5种人际常见冠状病毒,前4种分别为HKU1、NL63、OC43和229E,此次新冠病毒对全人群易感,已经传遍全球。

  “冠状病毒显然有能力跨越物种界限,适应新的宿主,这让我们更直接地预测,未来会出现更多冠状病毒。尽管我们仍然不知道,与其他RNA病毒相比,为什么冠状病毒能获得此种能力。”文章呼吁,人类需要更多研究来认识冠状病毒,帮助制定公共卫生政策,以应对未来其他冠状病毒的出现。

  文章指出,一项重要的改进是要加强对蝙蝠以外动物冠状病毒的监测。许多人都知道蝙蝠携带多种冠状病毒,但对其它物种携带这些病毒,及哪些病毒有可能出现在人类身上,仍然知之甚少。

  此外,文章建议,考虑到病毒在野生动物身上及进化中的多样性,最简单也是最有成本效益的做法就是尽可能限制人们对动物病原体的暴露,加强打击非法贩卖野生动物的行动,并在海鲜市场中禁止野生哺乳动物交易,甚至禽类交易。

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