两款“重磅”新冠药临床试验有了进展,结果为何仍未披露?

(原标题:解药|两款“重磅”新冠药临床试验有了进展,结果为何仍未披露?)

  摘要:临床负责人透露,洛匹那韦/利托那韦临床试验已结题,并经相关部门专家论证,但结果仍未发布;瑞德西韦入组数量达中期分析要求,但未达到分析节点。

▲图/记者 丁刚

  备受瞩目的新冠特效药物验证工作取得初步进展,但相关数据仍未通过专业方式发布。近日,呼吸学科新媒体《呼吸界》发布一篇署名为曹彬、王一民的对话体文章,以二人相互问答的方式介绍了三项新冠肺炎有关治疗药物的临床试验进展。其中,抗新冠潜在有效药物洛匹那韦/利托那韦(克立芝)的临床研究已经完成,瑞德西韦(Remdesivir)治疗重症新冠病人入组人数超230人。

  该文作者曹彬为中日友好医院副院长,是在2019年12月31日第一批国家卫健委前往武汉调查当时尚属不明原因肺炎的专家组成员,他也是洛匹那韦/利托那韦和瑞德西韦临床试验负责人。王一民为中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师。此前,不乏与曹彬等人相关方释放视频、文字在社交媒体流传,冠以“劲爆”“重磅”等词汇,称临床试验结果显示药物有效。但从曹彬等人上述对话体文字看,结果并不明晰。

  文章介绍,曹彬所在课题组针对洛匹那韦/利托那韦(克力芝)和瑞德西韦共开展三项临床试验。其中,洛匹拉韦/利托那韦研究是一项前瞻、随机、对照的临床试验,入组199名新冠肺炎患者;围绕瑞德西韦则有两项临床试验,其一是针对轻症和中度患者,其二针对重度和危重症患者。(参见:解药|新冠诊疗方案中两款药或无效?两个团队结论各异)

  曹彬称,目前洛匹那韦/利托那韦临床试验已经正式结题,并向国家相关部门进行全面汇报,且国家卫健委科教司组织专家论证。不过,目前尚未有任何研究结果正式发布,洛匹那韦/利托那韦是否对新冠病毒有效,公众仍在等待答案,一线治疗亟待明确证据支持。

  另一方面,曹彬介绍,针对重症和危重症患者的临床试验,瑞德西韦已经入组超过230例患者,达到中期分析所需病例数,但并不意味着能够进行中期分析,临床节点尚未达到。(参见:解药|瑞德西韦全球范围扩大临床试验 中国进程待加速;解药|瑞德西韦能否对新冠患者同情用药?临床试验4月底方揭盲;解药|超200新冠临床试验中,“人民的希望”怎么办?)

  特效药物仍是疫情防控的重要举措。截至3月8日24时,全国现存确诊病例19016例,其中重症病例5111例,累计死亡病例3119例。更为重要的是,潜在药物究竟是否有效,关系到诊疗方案的调整和一线用药治疗效果,业内呼吁,应用科学、严谨的方式尽快公布试验结果,指导下一步疫情防控。

  记者就上述两药物试验进展多次联系曹彬,未能获得回应。

  克立芝疗效陷争议

  洛匹那韦/利托那韦是最早被推荐用于新冠肺炎治疗的抗病毒药物,但至今研究界和临床对其抗新冠病毒效果意见并不一致。

  该药由洛匹拉韦和利托那韦组成,本用于抗艾滋病治疗,通过抑制HIV病毒蛋白酶,来阻断病毒的组装、复制和发挥功效。由于HIV病毒与冠状病毒同为RNA病毒,且都有一个相似的蛋白酶靶点,该药被认为具备抗新冠病毒的理论可行性。

  曹彬在对话体文章中称,通过该临床试验需回答两个问题,一是洛匹那韦/利托那韦是否有效,二是副作用如何,有多大副作用,有没有致死性副作用。

  临床试验如何开始的?曹彬在上文中表示,12月31日,其作为国家专家组的第一批成员到达武汉。当时不明原因肺炎的病原体仍不确定,在观察患者临床症状后,其于31日当晚想到可将洛匹那韦/利托那韦用于临床治疗。1月16日,国家卫健委发布的第一版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》就推荐了该药物。

  曹彬解释,对感染性疾病来说,氧疗、呼吸机、营养支持治疗、水电解质的平衡、抗菌药物,以及激素,均为辅助性治疗,最根本的是对因抗病毒治疗。

  2004年,香港大学、香港玛丽医院等机构联合发布论文,称通过体外研究,对41名SARS患者使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林进行联合治疗,随访3周,并与111例仅接受利巴韦林治疗的患者历史数据进行比较,发现接受联合治疗的患者在症状出现21天后发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡等不良事件的风险更低(2.4%对28.8%)。(详见周刊2020年第8期《封面报道下篇|寻找新冠解药》)

  这份文献所提供的信息是洛匹那韦/利托那韦受到曹彬青睐的重要原因。另外,他还发现,此前韩国输入性中东呼吸综合征(MERS)造成院内暴发的时候,也是沿用了克立芝治疗方案。“事实上,我们在2019年12月31日就锁定了这个药物。”曹彬称。

  不过,洛匹那韦/利托那韦并未立即开展临床应用。曹彬介绍,彼时尚未确认冠状病毒,且该药并无新冠病毒适应证,经与国家卫健委医政医管局协商,曹彬与武汉金银潭医院开展该药物临床研究合作。

  起初,洛匹那韦/利托那韦用于临床遭到医生抵触。1月9日,伦理委员会批准该药用于新冠患者临床治疗,据曹彬介绍,随后约20例患者情况提示该药物有效性。1月18日,随机、对照、双盲试验正式开启,至3月1日介绍,共纳入199例患者,随访日期为28天,目前最后一例患者的随访工作已经结束,研究成果已向国家汇报。

  目前,该研究结果尚未对同行和社会公布。不过,围绕洛匹那韦/利托那韦等抗艾药物的抗新冠效果,研究界一直争议不断。上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲在3月6日的一场直播讨论会上透露,通过单中心的观察研究,他发现洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/考比司他都没有得到阳性结果,“抗艾滋药物几乎是全军覆没。”中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟也曾表示,洛匹那韦/利托那韦对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

  2月21日,卢洪洲团队发表论文称,通过回顾性分析,对比不服用任何抗病毒药物的治疗方式,洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔不能显著改善患者症状、不能加快病毒核酸转阴性。同时,两种药物都有引发患者不良反应的可能,且前者的不良反应发生率较高。

  不过,王一民在对话体文章中表示,两项研究的方案设计、临床结局、入组患者数量都不太一样,所以可能会有研究结果的差异,其结果不应进行横向比较。

  根据曹彬介绍,洛匹那韦/利托那韦的RCT研究针对重症、危重症新冠患者,但由于情况限制,并未进行安慰剂对照,而是分为两组,一个是标准治疗组,按照国家诊疗指南,另外一组在此基础上加上洛匹那韦/利托那韦,两组试验均做到严格随机,中位年龄均为58岁,“两组的唯一区别就是其中一组多了‘洛匹那韦/利托那韦’”。此外,研究采用7分的复合终点指标,而非单一的临床结局,从而能够量化复杂的临床预后。对受试患者从发病到入组的时间不设限制,随访时间为随后28天。

  对话体文章中还显示,曹彬等人主持的临床试验,用药方案和前述香港大学、香港玛丽医院等机构的用药方案有所不同。曹彬等人称,起初的研究方案沿用了香港的研究——洛匹拉韦/利托那韦+干扰素,但地坛医院感染性疾病诊疗与研究中心首席专家李兴旺提到干扰素皮下或肌注的副作用很多,其中包括发烧,考虑到新冠病人基础症状就有发烧,如果再使用干扰素,会影响对患者症状的观察。后曹彬等人计划采用吸入干扰素的方案,但考虑到医院条件的局限和对患者的影响,最终的临床试验方案中,去掉了干扰素的使用。

  截至3月1日,共有199名新冠患者入组。目前,该试验已经完结,相关结果上报有关部门,国家卫健委科教司也组织了一次专家论证会,“与会专家对我们这项研究做出了很高的评价。”曹彬称。

  上述试验结果究竟如何? 何时公布?如何公布?曹彬等人并未给出答案。他们释放了积极的信号,称希望这样的研究成果能够尽快被国际社会,包括WHO所知晓,也希望这项研究成果能够成为中国下一版的诊疗方案有力的循证医学证据。

  目前距离曹彬等人所言论证会又过去了数日。一位药学专家告诉记者,不论结果如何,临床试验既然有了数据,应当尽快将明确的结果公布,以指导医生的治疗工作,让患者尽早获益;与此有关,在美国,FDA的临床试验评议结果一般会当天公布。

  瑞德西韦是否具备初步结果?

  瑞德西韦是美国吉利德公司的在研药物,属于核苷类似物,研究表明其可阻断病毒RNA链的继续合成,有潜力用于治疗广谱的RNA病毒,其中也包括冠状病毒。

  2月1日,美国报道第一例瑞德西韦在新冠患者体内有效案例,该药随后引起更广泛关注,因其谐音被称为“人民的希望”。目前,该药物相关的两项临床试验正在武汉十余家医疗机构开展,业内人士呼吁进行中期试验分析,以尽快确认疗效和安全性。

  曹彬在对话体文章中称,瑞德西韦是其锁定的第二个目标药物,时间在其1月9日离开武汉前,原因是其有效性和安全性在以往研究中得到了提示。当时,美国北卡罗来纳州教堂山医学院于2020年1月初在《Nature》子刊在线发表文章称,针对MERS冠状病毒,瑞德西韦在动物实验中具有优于洛匹拉韦/利托那韦的效果。而2019年11月《新英格兰医学杂志》发布埃博拉病毒人体研究,则为瑞德西韦提供非洲人群药物安全性数据。

  记者了解到,国家药监局在48小时内紧急受理瑞德西韦用于新冠肺炎的临床试验申请,随后科技部人类遗传办也在一个工作日内予以通过。研究包括两项,第一项研究的受试对象为轻中症新冠患者,第二项研究的受试对象为重症、危重症患者。两项试验将共入组患者 761 例,其中轻中症患者 208 例,重症患者 453 例,除标准治疗外,受试患者还将接受9天瑞德西韦静脉注射。

  2月6日晚,瑞德西韦临床试验在武汉金银潭医院开启。一位68岁的男性重症患者成为首位受试者。曹彬在文章中透露,截至3月5日,上述试验已经入组患者297例,其中轻中症患者64例,重症患者233例。

  曹彬介绍,两项研究设计并不相同。其中,轻中症临床试验以临床恢复时间为结局,而非是否能遏制轻症转重症,二重症临床结局则为复合结局指标,而非病死率这一“硬终点”。

  据其解释,轻症病人多为自限性(即在疾病发展到一定程度后,可靠自身机体调节控制病情并逐渐恢复),若想解决如何减少轻症转重症问题,需将有转重症危险因素患者作为研究对象,基本无法达到;而若要以病死率作为重症新冠肺炎评价硬终点,则需大量样本,且数量在疫情初期无法确认。

  目前,临床试验结论尚未揭晓,其结果的科学性也尚未可知。按原计划,试验结果将于4月27日揭晓,业界均呼吁,应对临床试验进行中期数据分析,以更快提示瑞德西韦是否有效。目前,美国国立卫生研究院(NIH)亦开展瑞德西韦抗新冠临床试验,方案与中国不同,该试验将提供中期分析结果,且允许调整对照组的干预。

  中期分析由独立的安全委员会或数据管理委员会来进行,可以在研究揭盲前,通过后台数据评判,若药物发生不良反应致病人意外死亡、活性药物有效使病死率下降,或活性药物无额外作用,可提前叫停试验。瑞德西韦研究独立委员会共5人,包括两位中国专家和三位国外专家,三位为统计专家,两位为临床专家。

  在网络流传的一则视频中,曹彬用英文表示,瑞德西韦比克力芝显示了更强的抗病毒反应,有可能效果更佳。当时前者的临床试验中,轻症患者入组64人,重症患者组入组233人。

  但瑞德西韦中期分析结果迟迟未出。对此,曹彬回应,目前瑞德西韦重症临床试验已达到中期分析所需患者数量,但还不能进行中期分析,还需随访28天,并都达到临床结局。目前,这一节点尚未达到。

  这或意味着,瑞德西韦尚未在患者中显示足够的疗效。根据其试验方案,临床主要结局指标包括临床改善时间、死亡、ICU且需要ECMO和/或有创机械通气支持治疗、ICU或住院且需无创通气或高流量鼻导管给氧治疗、住院且需要吸氧、住院不需要吸氧治疗、出院等。

  记者马丹萌、实习记者曾毓坤对此文亦有贡献

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