露露和娜娜的健康挑战:研究称基因编辑成功或致减寿

(原标题:露露和娜娜的健康挑战:研究称基因编辑成功或致减寿)

  摘要:研究发现,相比没有或只有一个突变的个体,携带两个突变的个体在76岁之前死亡的可能性增加了 20%。但露露和娜娜在基因编辑后,都未形成CCR5-Δ32,两个孩子的健康后果更显未知。

  2018年11月28日,贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会上发言,在发言中他公布了基因编辑婴儿露露和娜娜的一组研究数据。图/记者 王端 摄

  通过修改一个基因,使新生儿可天然抵抗艾滋病毒感染,这一“基因编辑婴儿”设想在被批判罔顾技术限制、违反伦理法则后,其实效再受挑战。《自然-医学》(Nature Medicine)期刊近日发表的一项流行病学研究指出,若贺建奎的试验结果达到预期,即使被“编辑”的婴儿获得艾滋免疫,她们的死亡风险也极有可能大幅提升。

  前述研究的作者来自美国加州大学伯克利分校。他们通过分析英国生物样本库(UK Biobank)中超过40万人的基因型和死亡登记信息,得出上述结论。英国生物样本库是一个大规模、长期的生物样本库计划,旨在研究遗传和环境因素对于疾病发生的影响。该样本库建立于2006年,目前已收集了50万人的健康信息。

  前述研究得出的结论从根本上否定了“基因编辑婴儿”试验的正当性,该试验曾一度在全球引起舆论哗然。2018年11月,南方科技大学副教授贺建奎宣布通过 CRISPR/Cas9技术对胚胎进行编辑,试验的预期为敲除CCR5基因内的32个特定碱基对,形成CCR5-Δ32。 CCR5基因原可形成一类蛋白通路,允许HIV-1病毒进入细胞,试验设想是,如果CCR5基因发生了CCR5-Δ32突变,HIV-1就病毒无法入侵和杀死免疫细胞。

  欧洲人携带CCR5-Δ32突变较亚洲人更为常见。在英国生物样本库中,携带两个CCR5基因突变拷贝的个体有4349人,携带1个突变的有83038人,另有超过30万人无突变。

  研究发现,相比没有或只有一个 CCR5-Δ32 突变(杂合子)的个体,携带两个 CCR5-Δ32 突变(纯合子)的个体在 76 岁之前死亡的可能性增加了 20%。

  “功能性基因的纯合性缺失对健康有负面影响,这一点可能并不令人意外。”上述研究报告指出。“获得HIV免疫的代价,可能是提高患其他疾病的风险,也许是更常见的疾病。”

  该研究指出,CCR5-Δ32突变对人体健康的影响尚未明晰,有益或者有害可能取决于周边环境条件和个体的发育阶段。除了可以预防HIV感染,此前还有研究指出,CCR5-Δ32 突变可以预防天花和黄病毒,也有助于中风后的恢复。而2015年的一项研究指出,CCR5 突变型人群有可能更容易感染致命流感 。

  不过,该研究存在一定局限性。仅仅对样本中的基因型和死亡登记信息进行数据分析,无法明确得知CCR5-Δ32突变降低预期寿命的具体机制。同时,该研究的样本也存在“健康志愿者偏差”,感染HIV的群体极有可能不愿意将自己的信息登记在英国生物样本库中,这也可能导致CCR5-Δ32突变带来的健康风险看起来更高。

  不过,从贺建奎此前披露的试验结果看,其基因编辑并不成功,露露和娜娜在基因编辑后,都未形成CCR5-Δ32,两个孩子的健康后果均未知。(详见“特稿 |“基因编辑婴儿”失败后”)

  其中,露露的出生后检测结果为嵌合体,其体内部分细胞内的基因被敲除15个碱基对,部分细胞则未被编辑。

  “WT/-15bp(露露的基因编辑结果)可以认为一定是失败了。”中科院遗传与发育生物学研究所研究员陆发隆此前告诉记者,“这个结果没有实现阻断CCR5基因的目的,在CCR5基因上大概率与常人无异,但携带了一个未知功能的-15等位,可能会传给后代,影响未知。”

  娜娜的基因编辑结果则让更多科学家担忧。结果显示,娜娜体内的一条染色体插入了一个碱基对,另一条染色体等位基因处则敲除了4个碱基对,这种变化将改写后续翻译出来的氨基酸,这意味着娜娜体内可能会出现从未在人体内出现过的蛋白质。

  陆发隆告诉记者,-4bp/+1bp(娜娜的基因编辑结果)的确可能让CCR5基因失去其功能,但新生成的蛋白质是何种性状,以前从未有研究,后果不可预测,“这个小女孩就类似于小白鼠,用来测试CCR5这两个新变异到底有什么样的性状。”

  相比降低预期寿命,未知的结果可能会更令人不安,这也进一步证明了人类胚胎基因编辑用于临床的风险。“使用CRISPR技术或者其他基因工程方法,在人类基因中引入新的或衍生的突变,无论怎样都会带来极大风险,即使这种突变被认为有一定好处。”前述研究提到。