中国细胞疗法监管生变 《自然》加入质疑阵营

  国际期刊《自然》杂志有关新的中国细胞治疗监管征求意见稿的文章。图源于自然杂志官网

  无需药监局审批,医院就能售卖细胞疗法?一份新的中国细胞治疗监管征求意见稿引发行业热议,并引起国际期刊《自然》杂志的质疑,悬念升起。

  引发关注的政策是国家卫生健康委3月底发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》(下称《征求意见稿》)。生物医药行业对此尤为担忧,其中不乏知名企业。该《征求意见稿》一旦通过,意味着中国细胞治疗的监管,将从国家药监局将细胞治疗按产品进行单一监管,转为也可由医疗机构向国家卫健委备案,并由相关卫生部门对其按医疗技术监管的“双轨制”。

  记者获得上海市医药质量协会细胞免疫治疗质量管理与研究专业委员会向国家卫健委提出的一份建议(下称《建议》),其中称,自2017年12月,国家药监局颁布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,截至目前已有数十家单位申报免疫细胞治疗产品的临床试验申请,其中十余项已获临床批件,说明细胞治疗转化应用之路通畅,“此时出台这个转化应用管理办法的初衷到底是什么呢?”

  该《建议》获得15家生物医药企业的联名同意。而《自然》杂志的网站也发文关注,其中引述中外专家的评价,他们对新规之下细胞治疗的安全性和有效性表示忧虑。

  根据《征求意见稿》,体细胞治疗是指将来源于人自体或异体的体细胞,经体外操作后回输(或植入)人体。体外操作包括细胞在体外的激活、诱导、扩增、传代和筛选,以及经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理。

  中国的体细胞治疗被认为是最与国际接轨的新药研究领域。2018年,诺华和Kite Pharma的两款CAR-T疗法先后获得美国食品药品监督管理局的批准,打开细胞治疗商业化大门;而同年年底,原国家食品药品监督管理总局曾密集受理5个CAR-T临床申请。目前,全国仅参与CAR-T研发的企业就超过百家,而在前述十余个已获临床批件的项目中,除CAR-T外,还包括TCR-T、DC细胞疫苗、干细胞等不同类型的细胞产品,种类多样。

  “体细胞治疗技术是革命性的。”西比曼生物科技集团首席执行官刘必佐说,“第一个产品叫CD19。治疗白血病和淋巴瘤,它的‘门槛’,应当说,一看很容易理解。于是大家脑子就有点发热了。”

  此次《征求意见稿》如果落地,或将再添一把“火”。根据官方解读,国家卫健委颁布此次文件,意为“满足临床需求,规范并加快细胞治疗科学发展”。按照现有监管方式,一款细胞治疗产品如要上市并投入临床使用,需经过大量临床试验,耗费时间和财力,而如果能够将细胞治疗作为技术进行临床试验,只需向相关部门备案,即使可以转化为商业产品,成为院内收费项目,也仅需备案及向医院伦理委员会申请。

  “卫健委的初衷在于加速临床新技术开发。药监部门目前是做了很多调整,但步子还是比较保守。”刘必佐以CD19细胞治疗产品为例指出,该产品在美国不要求动物试验,原因是其动物试验与人体试验几乎无相关性,但中国的国家药监局还是要求动物试验。该产品目前已在美国批准上市,但在中国尚未获批。

  但《征求意见稿》也受到质疑,尤其在允许医院对细胞治疗进行商业转化后,行业普遍担心不规范的细胞疗法会再次“遍地开花”,甚至让“魏则西事件”重演。《自然》采访的一名澳大利亚的学者表示,他从未听说过有国家允许医院用未经批准的细胞疗法盈利。

  刘必佐指出,由于医院与医院之间缺乏统一标准,该文件的落地可能会降低细胞治疗行业门槛;同时由于允许规模化和收费,有意将该疗法商业化的医院需自建符合种种标准的生产中心和团队,前述委员会担心会造成资源浪费。

  有不愿具名的业内观察人士认为,应该制定规范进行安全性有效性临床试验,在此基础上进行技术审评确认其安全有效,才能正式批准使用

  目前,卫健委新规征求意见截止日期已过,文件何时正式出台尚未可知。

监管之路一波三折

  体细胞治疗研究目前在全球炙手可热,但在中国,其监管之路却一波三折。

  2003年,原国家食品药品监督管理总局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,首次将免疫细胞制品列入监管范围。但在两年后,该局经历“人事地震”,不再受理生物疗法的审批,细胞治疗管理再次“真空”。

  2009年,原卫生部医政司发布《医疗技术临床管理办法》,则提出免疫细胞治疗所属的第三类医疗技术,但试验管理方法仍无具体明晰的规定。

  由于法律法规不明确,细胞治疗监管缺位,该疗法一度在全国的医院遍地开花。2015年6月,原国家卫计委发布《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》,其中提到,免疫细胞治疗方法作为禁止类、限制类之外的第三类临床技术,各医疗机构在决定临床应用时,无需报卫计委许可或备案,更给各家医院留下了“自报自批”的空间。

  在2016年,“魏则西事件”将细胞治疗带入公众视野。当时,身患滑膜肉瘤的西安大学生魏则西,在北京武警总队第二医院接受了一项名为“DC-CIK”的生物免疫疗法,医生当时宣称该疗法有效率达百分之八九十,可保他再活20年。但魏则西一家前后几个月花费20万,病情却并无好转,最终在发病一年半后去世。

  因该事件持续发酵,细胞疗法被原国家卫生计生委全面叫停。(详见《周刊》2016年第18期“免疫细胞治疗在中国”)

细胞治疗,产品还是技术?

  不同国家对细胞治疗产品和临床应用的监管方式各有不同,但总体分为两条途径,一是作为产品,由药品监管部门进行临床准入监管审批,另一种方式则将细其作为一种医疗技术,由卫生部门进行监管,医院可直接进行临床应用。

  如美国细胞及组织产品就由美国食品药品监督管理局(FDA)进行分类管理;日本则采取“双轨制”,细胞治疗既可作为独立于药物、医疗器械的医学产品单独监管,也可以由日本负责医疗卫生的主要部门厚生劳动省将其作为医疗技术监管,以确保其安全有效性。但作为医疗技术监管的细胞治疗,有效性均尚未得到证实,仅可在有资质的研究中心里进行研究。

  中国自“魏则西事件”后,再次出台的细胞治疗管理规范也指向将细胞治疗作为产品进行监管,与药品监管路径相似。

  2017年12月,原食药总局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,确定将细胞治疗产品具备药品属性,可进行规范化、产业化。但与药品不同的是,该文件废除了传统药品上市前需要临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期试验,将临床分为验证阶段和确认阶段,三期临床试验压缩为两期,与美国相似。“拿到临床批件后,完全有可能实现一到两年就上市。”博生吉安科董事长杨林此前接受记者采访时表示。

  前述《建议》指出,该文件发布后,十余个项目获得临床批件,“标志着我国细胞治疗产品研发和产业化逐步走向了正规,也说明细胞治疗的转化应用路径是通畅和明确的。”

  但此次《征求意见稿》似乎试图将细胞治疗监管带回“双轨制”。《征求意见稿》提出,医疗机构的相关项目如果想开展体细胞治疗临床研究和转化应用,应在国家卫生健康委备案,并在备案项目范围内开展研究。其中,提出备案的医疗机构必须是三级甲等医疗机构,承担过省级及以上科技部门或卫生健康行政部门立项的体细胞治疗领域研究项目。

  由此,卫健委坚持自体细胞治疗作为医疗技术由卫健委管理。

  更进一步的是,此次《征求意见稿》不仅允许在医疗机构内进行体细胞临床研究,还允许进行商业转化。文件提出,体细胞治疗临床研究项目进入转化应用阶段,应提交相关资料,包括该治疗技术安全性、有效性的证据,且需总结形成针对某种疾病(适应证)的治疗方案和技术标准。

  允许转化一事富有争议。刘必佐指出,医院与医院之间的转化标准可能并不统一,只要一家医院做出有效结果,就能投入临床使用,这道“口子”或将降低整个行业的门槛。“而传统做药的,需要多中心证据,这家(医院的结果)好,那家(医院的结果)不行,还是没办法通过。这样才能统一标准进行生产质控。”刘必佐说。

  同时,刘必佐指出,《征求意见稿》一旦落地,医生也很有可能同时成为制药者和卖药者,整个行业或将丧失长期研发的动力,急于投入短线研究和转化,对行业发展不利。

  前述委员会还提到,允许医院临床研究转化为商业产品,会造成医疗资源的重复浪费。其在《建议》中提出,一旦允许转化,医院就可以在证明在研产品安全有效的情况下,形成收费项目。对医院来说,这样可以创收,但同时也意味着,每家医院都要按照药品标准在院内建设GMP细胞生产中心,并配备符合GMP标准的细胞生产、质量和临床研究团队。

  “CAR-T等基因修饰的细胞治疗产品……工艺非常复杂,仅放行检测指标就包括效能、安全性、理化性质指标等,超过十多项,其GMP体系要求也非常严格,其作为特殊的商品,需要一支在工业界训练有素的队伍去实现真正的产业化。让我们的医生再去建立这套产业化体系,是对医疗资源的极大浪费。”《建议》中写道。

  而考虑到细胞治疗产品开发涉及GLP、GMP、GCP等多个监管体系和准则,委员会指出,“建议让专业的人/机构做专业的事情。”国家药监局在产品监管方面更有经验,体系也已逐步与世界接轨。

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